Народився Іван Семенович Орлай у Хусті, де пройшли дитячі і юнацькі роки майбутнього вченого. Двадцятирічним юнаком емігрував до Росії, де вчився в медико-хірургічному училищі, а відтак закінчив медичний факультет Віденського університету. Повернувшись до Петербурга, став придворним медиком, а згодом помічником президента Російської академії наук. Особливо великий вклад учений вніс у підготовку колективної праці «Російська військово-польова фармакологія» та розробку історії вітчизняної медицини. За заслуги в різних галузях науки Кенігсберзький університет присвоїв І. Орлаю вчені ступені майстра словесних наук і доктора філософії
(1806 р.), а Тартуський університет – доктора медицини (1807 р.).
У 1817 році його обирають членом Російської Академії наук, а згодом – членом багатьох вітчизняних і зарубіжних наукових товариств, в тому числі відомого «Товариства історії і старожитностей російських».
З 1821 по 1826 рік Орлай Іван Семенович працює ректором Ніжинської гімназії наук. У 1826 році його переводять до Одеси, де він до кінця свого життя (1829р.) працював ректором Рішельєвського ліцею.
Плодотворною була діяльність І.С. Орлая в галузі історичної науки. Його праці вперше познайомили російську громадськість з історичною долею закарпатців і життям угорського населення.
У журналі «Північний вісник» за 1804 рік він надрукував працю «Історія карпаторосів або переселення росіян у Карпатські гори і про пригоди, що з ними сталися…» згодом з’являється стаття «Про південно-західну Русь», де висловлюється ідея єдинокровних зв’язків з братами по той бік гір, їх спільного походження.
Іван Семенович Орлай постійно підтримував зв’язки з ріднею, що жила на Закарпатті, намагався відвідати рідні серцю місця, допомагав землякам у влаштування на роботу…
Помер І.С. Орлай 27 лютого 1829 року в м. Одесі, де й похований.